喜賀上海藥物研究所揭示了HDAC抑制劑不敏感的機制

近期，中國科學院對靶向腫瘤表觀遺傳修飾是當前分子靶向抗腫瘤藥物研發的重要方向。組蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC）抑制劑特異作用于組蛋白乙酰化調控過程，因在多種亞型血液腫瘤的臨床治療中取得突破獲批上市，是靶向腫瘤表觀遺傳修飾的分子靶向藥物的成功范例。在血液系統腫瘤臨床獲益的同時，領域內關于HDAC抑制劑針對實體瘤的治療嘗試從未停止，先后開展數百項臨床試驗。然而研究結果令人失望，HDAC抑制劑治療實體腫瘤效果不佳，且因機制不明，尚無合理的用藥策略。迄今，HDAC抑制劑對實體瘤患者的獲益尚無定論，極大限制其在臨床上的廣泛使用，成為領域內亟待解決的科學問題。這標志著在未來醫學研究將更多的造福人類。上海恒遠生物作為科研試劑供應單位，將攜手科研單位完成更多檢驗研發。讓我們一起為社會建設而開創一份新的天地。

9月12日，《癌癥細胞》（Cancer Cell）在線發表了題為Feedback activation of leukemia inhibitory factor receptor limits response to histone deacetylases inhibitors in breast cancer 的研究論文，報道了中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組、丁健課題組關于HDAC抑制劑拓展實體瘤治療的重要進展，揭示了HDAC抑制劑對乳腺癌治療不敏感的機制。該研究以乳腺癌/三陰乳腺癌為切入點，揭示細胞因子受體家族成員白血病抑制因子受體(leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)的反饋激活是介導HDAC抑制劑治療實體瘤不敏感的重要原因。研究發現，HDAC抑制劑通過上調LIFR基因啟動子區的乙酰化修飾水平，招募組蛋白乙酰化修飾識別蛋白BRD4，進而轉錄上調腫瘤組織中LIFR表達水平，激活下游JAK-STAT3經典信號通路，致使臨床治療失敗。尤為重要的是，聯合BRD4或JAK抑制劑能夠明顯增敏HDAC抑制劑在乳腺癌、特別是三陰性乳腺癌的治療效果。上述研究對指導HDAC抑制劑治療其他實體瘤具有普遍的指導意義，而LIFR-STAT3的激活則是HDAC抑制劑聯合用藥的重要標志，其基于機制的聯合用藥策略將具有重要的臨床轉化價值。

該研究由上海藥物所腫瘤藥理團隊獨立完成，研究還得到了國家自然科學基金委、科技部、中科院等有關項目的資助。

 



LIFR反饋激活是HDAC抑制劑乳腺癌耐藥機制 


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